肝脏肿瘤首次在实验室制造,一种癌症

“迷你”肝脏肿瘤首次在实验室制造 肝癌个性化疗法迈出关键一步

据英国剑桥大学官网11月16日消息,该校首次在实验室制造出了人类原发性肝癌的“迷你”生物学模型。研究人员表示,这个微型肿瘤模型可用来筛查肝癌新药、减少实验用动物的数量,甚至在未来用于为肝癌病患制定个性化疗法。研究发表于最新一期《自然·医学》杂志。

一种癌症“疫苗”能治愈97%的老鼠肿瘤 年底将首次进行人体测试

使用个性化的方法创建体外和体内肿瘤模型过程,可以用于帮助确定癌症治疗药物的选择,增加我们对肿瘤治疗反应的理解。

让器官“种”在芯片上

科技日报北京11月19日电 据英国剑桥大学官网16日消息,该校首次在实验室制造出了人类原发性肝癌的“迷你”生物学模型。研究人员表示,这个微型肿瘤模型可用来筛查肝癌新药、减少实验用动物的数量,甚至在未来用于为肝癌病患制定个性化疗法。研究发表于最新一期《自然:医学》杂志。

原发性肝癌是全球第二致命的癌症。为了更好地理解其发病原理并制定疗法,需要在实验室培育病理模型,以精确模拟肿瘤在病人身上的表现。以前,科学家使用细胞培养物,但它们很难维持,也无法重现人类肿瘤的3D结构和组织架构。

科技日报北京4月2日电 据美国趣味科学网站近日报道,一种能治愈老鼠体内97%肿瘤的新型癌症“疫苗”将于今年底首次进行人体试验。但专家表示,人类癌症患者要获得此类药物,可能还需假以时日。

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“未来,人体器官芯片或许能够取代我们的动物实验,成为一种颇具前景的研究手段。”中科院广州生物医药与健康研究院院长裴端卿对人体器官芯片这一全新领域掩饰不住自己的热情,他告诉《中国科学报》记者表示,随着日前中科院大连化物所微流控芯片研究组利用器官芯片技术,成功构建出动态三维高通量血脑屏障模型,人体器官芯片的概念应该被人们所认知了。

原发性肝癌是全球第二致命的癌症。为了更好地理解其发病原理并制定疗法,需要在实验室培育病理模型,以精确模拟肿瘤在病人身上的表现。以前,科学家使用细胞培养物,但它们很难维持,也无法重现人类肿瘤的3D结构和组织架构。

在最新研究中,科学家从8名病人身上获得肿瘤细胞,将其放在特殊营养液中培养,得到了直径为0.5毫米的“肿瘤类器官”,能模拟最常见的三种原发性肝癌。

斯坦福大学科学家报告称,在对罹患淋巴瘤、乳腺癌和结肠癌等癌症的90只小鼠进行的研究中,即使肿瘤已扩散到身体其他部位,这种新疗法仍消除了87只小鼠的癌症肿瘤。他们将于今年底在35名淋巴瘤患者身上测试这种疗法。

精准癌症治疗通过对肿瘤生物学和前沿技术的最新研究,能够搭配抗癌药物去识别基因改变。关于癌症研究,Pauli等在线发表了他们利用肿瘤样本的DNA测序和对病人的细胞模型测试的论文,揭开了开展这项工作的另一个章节。这项研究使用高通量药物筛选来评估治疗反应模式并扩大选择范围,使癌症治疗走向个性化。

取得突破性进展

在最新研究中,科学家从8名病人身上获得肿瘤细胞,将其放在特殊营养液中培养,得到了直径为0.5毫米的“肿瘤类器官”,能模拟最常见的三种原发性肝癌。

随后,他们使用这种肿瘤类器官测试了29种药物的药效,发现一种蛋白质抑制剂可抑制ERK蛋白(它出现于两种“肿瘤类器官”上)的活性,表明这种药物可能是肝癌化疗的优选药物之一。他们还将这两种肿瘤类器官植入老鼠体内,并用该药物进行治疗,结果发现,服药老鼠体内的肿瘤发育显著下降,表明这种蛋白酶抑制剂能明显抑制小鼠肿瘤生长。

研究人员称,严格来说,新疗法并不属于疫苗,只是涉及一个类似疫苗注射的步骤。该疗法可被称为免疫疗法,包含两种药物,可刺激免疫细胞T细胞,诱使它们攻击癌症细胞。在动物实验中,将药物注射到一个肿瘤中就可以消除身体其他部位的肿瘤——因为活性T细胞会迁移到身体其他部位,破坏已扩散的肿瘤,而且这一疗法在很多情况下也能预防未来肿瘤的出现。

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研发一种新药,首先要通过动物实验,之后进入临床试验,被证明是安全、有效后,才可批准上市。但毕竟动物不是人类本身,其对药物的反应与人体对药物的反应还是有差异的,这也造成了动物实验在药物筛选上的缺陷。

随后,他们使用这种肿瘤类器官测试了29种药物的药效,发现一种蛋白质抑制剂可抑制ERK蛋白(它出现于两种“肿瘤类器官”上)的活性,表明这种药物可能是肝癌化疗的优选药物之一。他们还将这两种肿瘤类器官植入老鼠体内,并用该药物进行治疗,结果发现,服药老鼠体内的肿瘤发育显著下降,表明这种蛋白酶抑制剂能明显抑制小鼠肿瘤生长。

肝脏肿瘤首次在实验室制造,一种癌症。此外,该肿瘤类器官能保留原初人类肿瘤的基因表达模式和组织结构,且三种来自不同肿瘤组织的不同类型肿瘤类器官,即便长时间在一个培养皿中培养,也能加以区分,因此,该研究有望在为病人研发个性化疗法方面发挥重要作用。

免疫疗法并不新鲜,目前已有几种免疫疗法获批用于治疗癌症。例如,最近被批准用于治疗某些白血病和淋巴瘤的CAR-T细胞疗法,通过提取病人体内某些特定的免疫细胞,加以基因改造,让这些细胞对抗癌症。但研究人员表示,与CAR-T细胞疗法相比,新疗法的优势之一在于,它不需要对病人的免疫细胞进行基因改造。

Pauli 和他的同事发起了一项临床研究计划,通过对基因组中蛋白质编码区域的DNA进行测序,将每个病人的肿瘤组织和健康组织进行对比,以确定可能是药物靶点引起的肿瘤特异性变化。然而,作者们很快意识到,仅凭DNA序列的信息不足以有效指导大多数病例的治疗决策。在接受测试的501个癌症患者中,大多数属于癌症晚期,只有大约10%的人有基因改变,可以直接匹配使用美国食品和药物管理局批准的靶向制剂。这一比例包括那些通过非标配药物使用的肿瘤药物,在这种药物中,一种被批准用于治疗某一种肿瘤类型的药物也能够用于治疗另一种肿瘤。

为了解决这一缺陷,一种结合电子技术与生物科学技术的器官芯片走进了生物医药领域。这种含有人体活体细胞的生物芯片,是微流控技术、细胞生物学、生物材料与干细胞技术的结合体。作为一种具有功能化的缩微组织器官类型,器官芯片专门用于药效评价等方面的研究。

此外,该肿瘤类器官能保留原初人类肿瘤的基因表达模式和组织结构,且三种来自不同肿瘤组织的不同类型肿瘤类器官,即便长时间在一个培养皿中培养,也能加以区分,因此,该研究有望在为病人研发个性化疗法方面发挥重要作用。

9778818威尼斯官网,研究负责人梅里特克塞尔·胡赫说:“我们以前曾利用健康的肝脏器官制造类器官,但制造出肝脏肿瘤类器官是癌症研究领域的关键一步。这将让我们更好地理解肝癌的生物学特性,并最终为病人研制出个性化疗法,也能减少对实验动物的需求。尽管许多研究仍需动物实验验证,但新模型使癌症生物学家有了更多选择。”

兆豪健康癌症研究中心的爱丽丝:波利斯博士并没有参与这一研究,她认为,对这种疗法进行人体试验“令人兴奋”,但在动物试验中取得好结果并不意味着在人类身上也如此。

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裴端卿指出,在我国这种技术尚处探索阶段,但是非常值得肯定的。“因为在人体对药物反应的评价上,与动物模型相比,其所提供的数据更加接近于人体本身。”

研究负责人梅里特克塞尔:胡赫说:“我们以前曾利用健康的肝脏器官制造类器官,但制造出肝脏肿瘤类器官是癌症研究领域的关键一步。这将让我们更好地理解肝癌的生物学特性,并最终为病人研制出个性化疗法,也能减少对实验动物的需求。尽管许多研究仍需动物实验验证,但新模型使癌症生物学家有了更多选择。”

她说:“我们已经能治愈老鼠身上的很多癌症了。今年人体试验的对象是淋巴瘤,可能还需要多年才能弄清楚这种疗法是否适用于乳腺癌、结肠癌等其他癌症,这两种癌症目前没有免疫疗法。”

与Pauli 和他的同事的研究结果形成对照的是,研究人员正在研究的癌症治疗方案,发现大约40%的肿瘤使用不那么严格但被广泛接受的标准,这些药剂通常在临床试验中使用。即使如此,对在这两项研究中进行测试的大多数患者来说,由于可用的药物治疗数量有限,DNA测序结果并没有足够的信息能够用于个性化医疗。

在大化所利用器官芯片技术仿生构建动态三维血脑屏障模型的最新进展中,研究者利用器官芯片技术的多维网络结构与功能集成特点,构建除了动态三维血脑屏障模型,由于其具有近生理环境的结构功能特性,可模拟体内脑生理病理微环境,为开展脑肿瘤药物筛选提供了一种新方法,弥补了现有二维细胞及动物模型与人体偏差较大的不足。

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新试验是I期研究,即它只测试治疗的安全性,而不涉及有效性。

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与此同时,作为2016达沃斯论坛评选的“十大新兴技术”之一,迄今国外研究者已经成功制造出了“肺芯片”“心脏芯片”“肠芯片”等。

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这促使Pauli等人尝试另一种方法来识别肿瘤和药物之间潜在的有效匹配。他们使用在体外3D细胞培养系统中生长的有机体,这种系统能保持细胞和细胞间的相互作用,以及周围的细胞外基质的相互作用。这些从患者的肿瘤细胞中提取出的物质,能更好地保持组织生物学特性,而不是通用型的单层细胞培养物。有机体为药物敏感筛选提供了一个大规模的平台,为能够早日应用于临床提供了快速地周转时间。

争论尚存

使用这种有机体,Pauli等构建了近160个化合物的文库并进行测试,使他们能够识别有效的药物和药物组合,从而限制癌细胞的生长。他们发现通过体外将器官细胞移植到免疫缺陷的小鼠体内,以产生个性化的治疗模型,即“病人衍生的异种移植”,这是癌症治疗前评估的黄金标准。Pauli和他的同事的研究提供了一种基于细胞器有机体的方法,使用高通量进行药物筛选和对来自相同器官的PDXs的药物验证。

诚然,这种人体器官的微缩模型,让人们通过前所未有的方式见证了生物机制和行为,但并非毫无争议。

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在中科院遗传与发育生物学研究所研究员黄勋看来,目前研究所并没有进行任何人体器官芯片方面的应用。他认为这是由于器官芯片只收集了人体的局部器官,并非人体本身,所以还无法取代动物实验。

由145个样本包括18个不同肿瘤类型,研究者从原发性肿瘤的活组织切片或转移到其他位置的癌症细胞组织样本中,进行56个器官细胞培养和19个PDX模型研究。对4例患者的肿瘤DNA测序、高通量药物剂量反应测试和PDX验证结果进行了详细的描述。在体外进行了有效靶向药物的鉴定,在二次药物筛选试验的基础上,选择了最优组合方案进行验证。然而,值得注意的是,个人提出的治疗方案并没有在病人身上进行测试,因此研究人员不能显示他们所选的药物在临床上是主动的。作者们还认识到,在批准的或实验药物的“非标准化”使用仍然是一个巨大的挑战,它限制了基于从这类精准药物平台获得数据的临床测试。

而中科院生物化学与细胞生物学研究所研究员廖侃认为,一种药物最终能够被证明是安全、有效的,往往要经历十分漫长的过程。在日常实验中,用不同器官组织组成的器官芯片,可以加快实验速度。

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“如果在动物体内进行研究,通常需要等待动物出现症状。而用器官芯片可以让我们较快观察到细胞的变化,快速明确目标器官。”所以,廖侃认为通过器官芯片再进行动物实验更有针对性,从而降低动物使用量,使动物实验更有的放矢。“此外,许多化合物都很难获得,用器官芯片可以降低试剂的用量。”

通过对高通量药物敏感性的肿瘤患者样本进行分析,并将其与药物利用的基因组图谱结合在一起,揭示在针对白血病的研究中,对化疗反应不敏感。在非标准化使用药物条件下(在临床试验之外,有生命危险的人可以接触到未经许可的药物),白血病患者通过有效的药物敏感性筛查可以收到预期的药物组合,并且能够承诺一个短期的反应报告。

即使好处明显,裴端卿也不讳言,如果器官芯片有缺陷,例如均一性差,可能导致研究人员的数据分析困难。

然而,研究者们也发现了一些证据,即随着白血病在病人体内的发展,肿瘤对经过体外测试过的药剂产生耐药性,并且有可能对其他药物产生潜在的影响,同时DNA测序揭示了与疾病进展相关的一系列基因改变。

“器官芯片能准确反映人体生物学的局限,在生物医药研发中已经看到了越来越普及的应用。”在中科院动物所干细胞与生殖生物学国家重点实验室研究员王宇看来,虽然人类离再造整个器官还很遥远,但器官芯片毋庸置疑拥有十分广阔的前景。但他也强调,由于器官芯片有体外的局限性,和动物模型不是替代关系,而是一种互补关系。

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类器官已先行

使用基于肿瘤的药物筛查平台能够精确的预测临床反应,它依赖于培养的细胞物,保留了肿瘤的复杂的分子和生物学特性。虽然癌症DNA和转录特点在临床前细胞模型中与患者最初的肿瘤相比是合理的,但在免疫和血管微环境中存在差异。来自抑制免疫系统检查点的药物,和肿瘤细胞与周围细胞之间的相互作用的药物,不能够被来自于癌症细胞的器官细胞化合物所识别。

目前,囿于器官芯片需要微流控等技术的跟进和发展,所以在我国要实现完全普及还有很长的路要走。而类器官作为一种微器官,虽比器官芯片稍大,但作用和功能却是类似的。

此外,有机体通常参与外来物质反应基因和代谢过程基因的高表达,这些基因可能影响癌症细胞的生长和存活。另外,由于在临床前模型中激活药物分子的过程中和在人体中存在差异,因此在有机体内观察到的药物反应可能不能保证病人的反应。此外,化合物的半衰期及其在肿瘤部位的最高浓度在体外和体内实验中都有很大差异。

如今,像中科院生物化学与细胞生物学研究所早已开始了类器官的研究,据研究所“类器官模型与肿瘤的靶向治疗”研究组组长高栋介绍,类器官就是在体外重建一个器官,如人脑的结构、肾结构等。

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“我们从事的是培养类似肿瘤的细胞。从人体内取出一个肿瘤细胞,在体外构建一个三维模型,有三维的结构。”高栋介绍,类器官能够形成与人体类似的组织形式。“我们要尽可能维持其人体内的特征。类器官的功能比传统二维细胞器强大很多,是动物实验的有力补充。”

然而,尽管有这些变化,在选择最佳的药物筛选模型系统时,这些变化是至关重要的,但在Pauli等人的研究中,观察到的药物反应模式在有机体和PDX系统之间是相对一致的。未来的技术进步可能会提高我们预测临床结果的能力。这些进展可能包括机体实验,包括各种不同的细胞类型,例如基质细胞,模拟体内的微环境,以及更多的具有人类免疫细胞的人性化的免疫缺陷小鼠的PDX模型,这将有利于促进免疫疗法的研究。

据介绍,由于类器官仍然是在人造的培养皿环境中发育,所以只能最大程度地维持和体内类似的情况,缺陷是其目前还不能完全模拟包括激素以及代谢等影响人体器官功能的因素。

我们相信来自病人细胞库的真正潜力是研究人员用来生成大型的共享数据库,允许研究复杂肿瘤基因组学和药物敏感性之间的相关性,以及识别目标药物的组合对于某些肿瘤使用标准的化学疗法能够更好的执行。在选择的单一药物为目标的临床治疗,由于特定基因改变通常是短暂的,而且在大多数情况下,最有效的药物组合不能在DNA测序结果和发表的癌症研究的基础上进行选择。

“现在非常强调精准治疗,每个肿瘤病人病情都不同。如何精准,就要把肿瘤取出,培养成类器官,通过试药,发现各种敏感的药,用以指导医生。”高栋介绍,个性化治疗是类器官的一大优势。

有两种类型的相关性分析可能会被证明是特别有洞察力,一旦有很多病例被提交,而这些合并的“大数据”就可以用于建模。第一种是对不同的行为机制进行药物反应指标的交叉比较。尽管在任何一个肿瘤中存在潜在的基因组和转录变异,但在样本中具有高度相关的敏感性模式的药物群可以锚定联合疗法。第二种方法是将药物敏感性与肿瘤基因组学联系起来。即使只有基因组数据可用,也可以选择与协同效应相结合的药物组合。Pauli等人所描述的精确治疗方法可能有助于弥合癌症基因组学的理解与个性化治疗设计的发展之间存在的鸿沟。尽管这类方法只在少数研究机构中尝试过,但使用一种有机的高通量筛选平台,已经发现了意想不到的药物靶向。

药物测试首先要有模型基础。高栋认为目前核心的也是战略性的是建立起源于中国癌症病人的类器官库,针对中国人进行药物筛选和个性化医疗。“这个庞大的资源库,在药物测试时作为平台,让医生去筛选,化学家也能基于此发明一些小分子。”

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在高栋看来,这种能指导医生用药,并进行分类和测序的资源库,今后医生只需通过测序,就知道病人该用什么药了。

这种方法允许对在临床试验中评估肿瘤药物敏感性进行鉴定。为了促进这种方法的更广泛的临床应用,必须改进从肿瘤样本中建立器官的成功率,并调查肿瘤细胞的替代来源,以避免依赖于有实体瘤的个体在活体检查时发生转移。随着时间的推移,结合基因组分析,了解药物敏感和耐药个体的进化过程,有机药物筛选技术可能为晚期癌症的最佳真正个性化、适应性和动态治疗铺平道路。

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