大环生物分子火速合成有新法,新疆物质结构研

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近日,美国范德堡大学官网发布公告称,该校生化学院化学系教授杰夫瑞·约翰斯顿与其学生开发出一种全新合成技术,能将生物体内重要的环状分子——环缩肽的合成步骤从之前的14步缩减到6步,而且产量更高,环状分子尺寸更大。新化合过程将开启全新的化学运用,更大环状缩肽具有独特的生物特性,可用来开发更高效抗生素、抗逆转录病毒药物以及杀虫剂。

动态共价化学以其反应可逆性、产物受热力学控制以及体系刺激响应性等特性,在构筑功能分子和材料、开发化学传感器、调控生物分子、控制智能分子开关和机器等方面的重要作用日益凸显,也是研究系统化学的有效工具。此外,通过动态共价反应组分间的可逆结合和交换可以原位高效生成动态组合库,在发现超分子受体和筛选生物活性分子方面能有效简化合成步骤。因此,动态共价化学现已成为当今超分子化学研究的前沿领域之一。发现新型可逆共价键,阐明调控模式和机理,开发动态共价化学新应用,进而发现并调制新功能具有重要科学意义和应用前景。

大环生物分子火速合成有新法,新疆物质结构研究所动态共价化学讨论获得一类别举办。可用作杀虫剂的环缩肽分子模型 (图片来源:范德堡大学约翰斯顿实验室)

环缩肽对于有机生命体非常角色,是很多微生物用来进攻对手的化学武器,并具有抵抗病毒的功能。但长期以来,这类分子特别是大环分子很难用化学方法人工合成,现有方法需要很多中间步骤,不仅耗时,并且大大降低了产量。

在国家“青年千人计划”、国家自然科学基金、中国科学院创新国际团队项目、福建省自然科学基金等资助下,中科院福建物质结构研究所结构化学国家重点实验室研究员尤磊的课题组在动态共价化学方面的研究取得系列新进展:提出了“基于反应性的动态共价化学”(reactivity based dynamic covalent chemistry)的新思想(J. Org. Chem.大环生物分子火速合成有新法,新疆物质结构研究所动态共价化学讨论获得一类别举办。 2015, 80, 2627),突破了现有的官能团主导的研发分类体系,并以此指导动态共价反应的发现、调控和模拟;利用芳香醛和仲胺原位反应生成高反应性亚胺盐,进而与弱亲核试剂醇结合生成半缩胺醚,实现了醇类高效可逆结合和手性识别;通过引入不同取代基控制亚胺键反应性,同时利用金属离子的螯合配位作用,形成基于缩胺的热力学稳定的动态多组分组装产物(Chem. Eur. J. 2015, 21, 8207);发现了基于亚胺盐类似物10-甲基吖啶盐和硫醇的新型动态共轭加成反应,首次采用可逆共价键与分子开关偶联的方法实现了信号的动态级联,并对分子开关的可逆结构切换进行了有效调控(J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 14220)。

美国范德堡大学官网近日发布公告称,该校生化学院化学系教授杰夫瑞·约翰斯顿与其学生开发出一种全新合成技术,能将生物体内重要的环状分子——环缩肽的合成步骤从之前的14步缩减到6步,而且产量更高,环状分子尺寸更大。新化合过程将开启全新的化学运用,更大环状缩肽具有独特的生物特性,可用来开发更高效抗生素、抗逆转录病毒药物以及杀虫剂。

而新方法不再需要这些“繁文缛节”的中间步骤,很多环状缩肽只需一步就能获得,而且环内原子数大大超过天然环缩肽。他们利用了有机合成的一种常用反应——光延反应,这种反应能一次性合成碳—氧等化学键。向事先合成的低聚物单体中加入不同化学修饰单位,他们合成出了不同的生物活性分子。

在上述“基于反应性的动态共价化学”导向的新型可逆共价作用的发现、调控及功能化研究基础上,该课题组提出了“用于动态共价化学和系统化学的定量反应性标度”(quantitative reactivity scales for dynamic covalent and systems chemistry)的新概念。有机化合物结构和反应性的关系是贯穿有机化学研究的核心,然而大家耳熟能详的反应性标度都是基于反应动力学的,建立有机化合物热力学反应性标度不仅能填补有机平衡体系反应性定量化的空白,还将与已成熟的动力学反应性标度相辅相成。该课题组以吡啶-2-甲醛和芳香伯胺原位生成亚胺,实现了其和醇、硫醇、伯胺、仲胺等常用亲核试剂的普适性动态共价反应,并通过取代基效应调控平衡。对于环状仲胺,由于供电子和吸电子取代基分别对亚胺和产物的稳定性有显著影响,产生独特的“跳跳板效应”,这也是首次在热力学控制体系中观察到这一现象。以所发现的可逆反应为基准,成功建立了统一的热力学定量反应性标度,并通过其它可逆反应证实了该标度的普适性和预测性,上述成果发表在J. Am. Chem. Soc.(DOI: 10.1021/jacs.5b11361)。

环缩肽在有机生命体内扮演着重要角色,是很多微生物用来进攻对手的化学武器,并具有抵抗病毒的功能。但长期以来,这类分子特别是大环分子很难用化学方法人工合成,现有方法需要很多中间步骤,不仅耗时,更是大大降低了产量。

约翰斯顿还发现,通过加入不同的盐类物质,他们能控制同样单体合成产物的环状尺寸,即环内原子数。他们用同样的单体,引入氟硼酸钠盐后合成了杀虫剂基本结构单位——环内含24个原子的环缩肽,之前需要14步才能最终合成的化学过程现在缩减到6步。研究人员引入氟硼酸钾后合成了36个原子的环缩肽;引入氯化铯后合成了60个原子的环缩肽。“

9778818威尼斯官网,热力学定量反应性标度将对动态共价反应发现、生物标记和调控、有机催化等研究具有重要指导意义,相关后续工作正在进行中。

而这项发表在美国《国家科学院学报》网络版的研究称,新方法不再需要这些“繁文缛节”的中间步骤,很多环状缩肽只需一步就能获得,而且环内原子数大大超过天然环缩肽。他们利用了有机合成的一种常用反应——光延反应,这种反应能一次性合成碳—氧等化学键。向事先合成的低聚物单体中加入不同化学修饰单位,他们合成出了不同的生物活性分子。

这些具有不同化学组成和结构的环缩肽,能够与细胞表面的特定受体蛋白结合,从而给这些受体“戴上安全帽”,根据不同设计打开或关闭受体,可用来开发抗病毒药物或杀虫剂。

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约翰斯顿还发现,通过加入不同的盐类物质,他们能控制同样单体合成产物的环状尺寸,即环内原子数。他们用同样的单体,引入氟硼酸钠盐后合成了杀虫剂基本结构单位——环内含24个原子的环缩肽,之前需要14步才能最终合成的化学过程现在缩减到6步。研究人员引入氟硼酸钾后合成了36个原子的环缩肽;引入氯化铯后合成了60个原子的环缩肽。“这些盐就像模板,不同尺寸的盐能用来合成不同尺寸的环状结构。”约翰斯顿说。

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这些具有不同化学组成和结构的环缩肽,能够与细胞表面的特定受体蛋白结合,从而给这些受体“戴上安全帽”,根据不同设计打开或关闭受体,可用来开发抗病毒药物或杀虫剂。

福建物构所动态共价化学研究取得系列进展

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